華盛頓大學(xué)醫學(xué)院、麻省理工學(xué)院－哈佛大學(xué)博德研究所等研究機構近期聯(lián)合發(fā)布了一項新的研究結果：一種罕見(jiàn)的基因突變可以像降脂藥物一樣起到降低膽固醇水平的作用，而且，它還能使基因攜帶者的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險降低50%。該研究結果近期發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)期刊》（The New England Journal of Medicine）。

　　這個(gè)基因名叫NPC1L1，它所表達的蛋白質(zhì)是一種參與膽固醇吸收轉運的膜蛋白，這種蛋白質(zhì)也是降脂藥物依折麥布（ezetimibe）的作用靶點(diǎn)。

　　人體中絕大多數的基因都有兩套——一套來(lái)自父親，一套來(lái)自母親。在該研究中，研究者們發(fā)現，攜帶有一個(gè)失活的NPC1L1基因的人（另一個(gè)等位基因保持活性狀態(tài)）能免受低密度脂蛋白膽固醇（即所謂的“壞”膽固醇）水平升高的困擾，冠心病風(fēng)險也比他人更低。

　　該研究的第一作者，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的納森?史提哲（Nathan O. Stitziel）說(shuō)：“這項研究證明，遺傳學(xué)可以指導我們在基因水平上尋找治療方法的新思路。當人的一個(gè)基因拷貝不工作時(shí)，這種情況的效果就像是吃了一種可以抑制這個(gè)基因產(chǎn)物的藥物，而且還是終生服用?！?/p>

　　研究人員從大型臨床實(shí)驗數據中找出了NPC1L1基因發(fā)生自然突變而完全失活的樣本。他們對多個(gè)現有的研究進(jìn)行了分析，共匯總了約113000名受試者的資料。在這些數據中，他們只找到了82名符合條件（即攜帶一個(gè)失活的NPC1L1基因）的受試者。此外，他們并沒(méi)有找到兩個(gè)NPC1L1基因都失活的受試者。研究者據此估計，在650人中大約只有1人存在這種單個(gè)基因失活的情況。

　　研究人員發(fā)現，相比NPC1L1基因沒(méi)有失活的人，攜帶一個(gè)失活基因的人的低密度脂蛋白膽固醇水平平均下降了12mg/dL（約相當于0.31 mmol/L）。這種約10%的下降水平與常人服用降脂藥依折麥布的效果相當。除了降低膽固醇水平以外，這82名具有單個(gè)NPC1L1基因失活的人與其他人相比冠心病患病風(fēng)險也少了近一半。帶有這種罕見(jiàn)基因突變的個(gè)體在血壓、體重指數和糖尿病發(fā)病率等方面都與其他人無(wú)異。

　　研究作者、麻省總醫院心血管疾病預防中心主任謝卡爾?卡蒂雷桑（Sekar Kathiresan）表示：“這種與心血管疾病有關(guān)的‘保護性突變’是可以加深我們對人類(lèi)生物學(xué)了解的無(wú)價(jià)之寶。它們可以幫助我們發(fā)現疾病的潛在病因，同時(shí)還可以引導我們尋找重要的藥物作用位點(diǎn)?！?/p>

　　與抑制膽固醇合成的他汀類(lèi)藥物不同，依折麥布的作用機制是阻止NPC1L1蛋白的作用，進(jìn)而達到抑制膽固醇吸收的目的，這種藥物機制也許正好與單個(gè)NPC1L1基因失活的效果相似。目前依折麥布降低血脂的作用已經(jīng)廣為人知，但它是否可以降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險則仍有爭議。

　　“從這一研究中，我們無(wú)法直接得出有關(guān)依折麥布保護作用的結論?！?史提哲說(shuō)，“但是，這一發(fā)現增強了我們的信心，讓我們知道瞄準這個(gè)基因可以幫助人們降低心血管風(fēng)險的。而依折麥布是否是作用于NPC1L1的最佳選擇，這一點(diǎn)目前還不能確定?！笔诽嵴芎退耐聜儽硎?，這一問(wèn)題將會(huì )在本月較晚時(shí)發(fā)布的另一項臨床研究報告（IMPROVE-IT）中得到答案。